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难愈性创面治疗进展与面临的挑战

2017-11-23 596
  难愈性创面的成因过去以烧/创伤等外伤为主,随着社会的发展及社会老龄化进程,现已拓宽至代谢性疾病(糖尿病溃疡、痛风结节性溃疡)、免疫性疾病(自身免疫性风湿病皮肤溃疡)、血管源性疾病(下肢深静脉曲张所致静脉淤滞性溃疡)、放射性损伤(癌症放射性治疗所致溃疡)及长期卧床所致压力性溃疡等。难愈性创面的发病机制复杂、病程长、涉及学科多、治疗难度大、治疗费用高,给患者带来沉重的身心压力和经济负担。
 
 1 发病机制
 
  难愈性创面发病机制复杂,至今亦尚未完全阐明,不同原因所致难愈性创面的发病机制也各有差异,本文仅列举一些共性发病机制:局部微循环障碍,组织水肿,灌注不佳,缺血缺氧,新生血管缺乏,创面周围反复出现异常性炎症刺激,纤维组织过度增生,结缔组织分解大于合成,皮肤及皮下组织缺乏,大量细菌定植,生长因子水平降低,大量基质金属蛋白酶过度激活或分布异常。
 
  目前有研究显示,难愈性创面的细菌定植以细菌生物膜的形式存在,这些生物膜内的细菌表现出对抗生素特异性或非特异性的耐受,该机制已逐渐引起研究者的重视。
 
  此外,难愈性创面使一些关键生长因子如血小板源性生长因子、bFGF、EGF、TGF-β等无法被利用或分布异常,导致创面正常愈合过程被严重破坏;创面渗液中大量的基质金属蛋白酶降解重要的基质蛋白,亦妨碍创面愈合。
 
  总体而言,目前国内外对难愈性创面的机制研究尚处于探索阶段,相关的理论与假说均需验证。
 
  2 治疗方法
 
  由于不同原因导致的难愈性创面病因学和发病机制不完全相同,因此其治疗方法存在较大差异。总体上分为非手术治疗和手术治疗,无论选择哪种治疗方法,都需要在全身支持治疗以及病因治疗的基础上进行,即纠正水电解质紊乱,纠正贫血及低蛋白血症,改善全身营养状况,增加患者自身的抗感染能力和促进创面愈合的能力;对糖尿病溃疡、下肢深静脉曲张所致静脉淤滞性溃疡及压力性溃疡等,首先需要合理控制血糖、处理静脉曲张及去除压迫等原发性病因。
 
  2.1 非手术治疗
 
  通常在创面局部治疗的基础上进行,辅以其他措施进行综合治疗,达到组织生长、创面愈合的目的,主要包括以下几种疗法。
 
  2.1.1 物理治疗
 
  包括电刺激、高压氧治疗、灌洗、涡流或者脉冲冲洗、超声波、红外线照射等治疗手段。其中高压氧治疗通过增加创面氧供促进创面愈合,现已使用近40年。此外,高压氧治疗还具有杀灭细菌,阻止毒素产生等作用。
 
  2.1.2 负压创面治疗技术
 
  该治疗技术通过负压吸引装置与创面敷料连接,间歇性或持续性使创面处于低于大气压的压强下,从而促进创面愈合。其适应证较广,大部分急慢性创面均可应用,但禁止在出血性疾病患者或恶性病变的创面使用。
 
  该治疗技术主要通过2个方面发挥作用。其一,通过物理作用吸除创面过量液体,减少细菌繁殖的培养基;同时通过生物半透膜阻止外来细菌的侵入,有效减轻创面细菌负荷,减少感染因素。
 
  其二,通过生物学效应刺激细小动脉扩张,产生新的毛细血管床,可有效改善局部创面微循环,将营养底物及生长因子有效送至创面,从而达到促进创面愈合的目的。
 
  2.1.3 生长因子应用
 
  目前,国内外将生长因子广泛应用于难愈性创面的治疗,效果良好。人体是复杂的有机体,创面所需的生长因子也并非孤立存在,而是相互交叉影响,因此近年来的研究越来越重视各种生长因子在创面愈合过程中的协同作用。富血小板血浆中含有多种高质量浓度的生长因子,其中血小板源性生长因子、TGF-β、EGF、血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子等,均对创面愈合有重要作用且比例与体内正常比例相似,具有良好协同作用,在一定程度上弥补了单一生长因子的不足。但血小板在体外不稳定,血小板及其生长因子的寿命较短等原因也限制了富血小板血浆在难愈性创面治疗中的临床推广应用。
 
  2.1.4 干细胞移植治疗
 
  干细胞是具有增殖和分化潜能的细胞,具有自我更新复制的能力,能够产生高度分化的功能细胞。目前与创面治疗相关的干细胞研究多以成体干细胞为主,其中对间充质干细胞的研究较为深入,其来源丰富,植入后能明显加速创面愈合。
 
  2.1.5 基因治疗
 
  皮肤作为暴露性组织,便于基因治疗的操作,是最适合进行基因治疗的靶器官。难愈性创面的基因治疗通过应用基因工程和细胞生物学技术,将遗传物质导入特定细胞内,使导入基因表达,补偿正常表达基因,代偿缺陷基因,关闭或抑制异常表达基因,从而达到治疗目的。主要技术包括:病毒载体转染、脂质体转基因技术、微粒轰击技术、微种植技术等。
 
  目前,基因技术的应用仅限于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段,在伦理学方面尚存在争议,同时存在转染率低以及如何筛选促进创面愈合的治疗基因、无害导入、对特异基因表达的精确调控等问题,但该技术仍是治疗难愈性创面的一个有潜力的发展方向。
 
  2.1.6 新型敷料覆盖
 
  材料医学的发展为临床提供了大量新型敷料,极大丰富了保守治疗的手段,改善了创面修复的临床效果。目前,新型敷料的发展非常迅速,并且逐渐呈现出功能化、多样化的发展趋势,未来将有可能取代传统敷料。
 
新型敷料主要分为高分子合成敷料和人造生物敷料两大类,前者以薄膜型合成敷料、泡沫型合成敷料、喷雾型合成敷料、藻酸盐类合成敷料、水凝胶型合成敷料等为代表,后者以膜型胶原生物敷料、海绵型胶原生物敷料、复合型胶原生物敷料为代表。这些敷料各有优点和不足,适应证和使用方式也不尽相同,必须针对不同创面进行个体化选择。
 
  2.1.7 组织工程皮肤的应用
 
  组织工程皮肤主要有3种,即培养的自/异体表皮片、真皮替代物及含表皮真皮双层结构的皮肤替代物。目前研制的组织工程皮肤,移植于创面后能完成自身增殖、分化和功能成熟,但仅仅起到创面覆盖的作用,且因缺乏皮肤附属结构、无相应生理功能,不能算是真正意义上的器官。理想的皮肤替代物,应尽可能全面模仿活体皮肤的结构和功能,尚有待进一步深入研究。
 
  2.1.8 三维生物打印技术
 
  三维生物打印技术以计算机三维模型控制程序设计为基础,通过软件分层离散和数控成型的方法来定位装配生物材料或活细胞,制造人工组织和器官等生物医学产品。
 
  三维生物打印技术面临材料、细胞类型、生长因子和分化因子的选择,以及与活体细胞和组织结构相关技术的研发等问题,这就需要工程学、生物材料学、细胞生物学、物理学和医学领域进行交叉融合。
 
  2.1.9 生物疗法
 
  生物治疗一般以蛆虫为代表,美国食品药品监督管理局于2004年批准市场化的蛆虫用于临床。其原理是利用蛆虫吞食创面的坏死组织,起到清创、抗感染的作用,以及利用其分泌的生长因子达到促进创面愈合的目的。
 
  2.1.10 传统药物疗法
 
  中医药是中华民族传承下来的瑰宝,历经几千年的实践积累,并与现代医学相结合,不断发展创新,广泛应用于难愈性创面的修复,如生肌散、生肌玉红膏等。
 
  2.2 手术治疗
 
  各种难愈性创面在发病机制、病理学变化、创面部位、创面深度以及局部情况等方面个体化差异较大,其手术治疗是创面修复外科的一大难题。
 
  简单的皮片移植术只能修复基底血运丰富且无严重感染的创面。对于难愈性创面,目前主要的手段是应用各种皮瓣、肌瓣、肌皮瓣、筋膜瓣、大网膜以及复合组织进行移植修复。
 
  值得注意的是,手术创伤大、风险高,临床医师必须结合患者个体情况如年龄、全身情况、是否有合并症,以及创面深度、部位、有无感染等一系列因素来具体分析,权衡利弊。手术应遵循生命第一、功能优先、重点部位优先、减少供区损伤和兼顾外观的五大原则,有条件者应实现5个"R"的修复目标。
 
  3 结语
 
  在难愈性创面的治疗过程中,应遵循精准医疗的理念,紧抓治疗时机,精确把握个体差异,综合运用多种方法进行治疗。随着基础理论研究的不断发展,新方法、新技术不断改革创新,治疗理念不断更新,相信难愈性创面的治疗有着光明的前景。
 
中华烧伤杂志 2016年4月32卷4期

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